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抑制赖氨酸氧化酶(LOX)逆转心肌纤维化改善心脏功能齐一生物

DATE:2016-04-01    来源:齐一生物科技(上海)有限公司    点击数:

心脏衰竭是一种进行性病症,心室结构和功能的改变限制了心脏对填充或排出血液的能力。每年约有55万心脏衰竭新发病例而流行率達到近500万;大多数患者在诊断五年内死亡。心脏衰竭的一个特点是细胞外基质(ECM)的不利的变动。心脏的大小,形状和功能部份是由细胞外基质的组合物來調節。心脏细胞外基质的主要结构成分是胶原蛋白,它是由成纤维细胞产生。赖氨酰氧化酶(LOX)也由成纤维细胞产生的,是胶原蛋白交联的酶。交联使得胶原纤维能夠抗降解並促进胶原蛋白的沉积。虽然交联對於正常胶原蛋白的形成是必要的,赖氨酰氧化酶表現的增加与心脏纤维化相关。此外,赖氨酰氧化酶在衰竭的人心脏表現中升高而在心脏衰竭患者中降低赖氨酰氧化酶表达能夠改善其功能,顯示赖氨酰氧化酶过量活化在心脏衰竭的进展可能扮演一致病作用。

在实验生物及医学三月号报道,加德纳和他的同事使用容量超负荷(VO)所引起的心脏衰竭大鼠模型来评估抑制赖氨酰氧化酶在动物疾病模型中的心脏保护作用。容量负荷过重手术是通过创造一个腹主动脉腔静脉瘘引起的。在抑制赖氨酰氧化酶前,大鼠进行8周慢性体积超负荷,這樣的持续时间在之前已被證實能夠产生显著心脏肥大,左心室扩张,和功能障碍,以及胶原细胞外基质的改变。 經過8周VO后,再利用腹膜内递送β-氨基丙腈6周,使其不可逆地结合的赖氨酰氧化酶活性位点而抑制其活性和交联胶原蛋白的能力。抑制赖氨酰氧化酶能夠部分緩減VO诱导造成的左心室肥厚並能完全逆转VO引起的心肌间质胶原蛋白增加,胶原蛋白I和III蛋白的表达。使用超声波回声和心室压力容积导管检查發現, 抑制赖氨酰氧化酶可部分恢复收缩和舒张功能,然而对假手术控制組影响不大。綜合來說,我们的数据表明抑制赖氨酰氧化酶對容量负荷引起的心脏壓力有保护作用,它可能减缓甚至阻止其發展成心脏衰竭。

J.D.加德纳说,“我們對於發現抑制赖氨酰氧化酶在我们的模型中提供的强大的心脏保护作用和功能的恢复是驚訝的,因为人们預期赖氨酰氧化酶與成熟的胶原的减少,将在超负荷心脏中造成進一步心室扩张。然而,我们发现,情况恰恰相反。在心功能不全大鼠中降低赖氨酰氧化酶活性能逆转心肌纤维化與恢复部分心脏功能。我们的研究结果表明,过度活化的赖氨酰氧化酶在心脏疾病中會促进心肌纤维化和心脏衰竭。如果我们能够确定过度赖氨酰氧化酶如何损害心脏,標靶这些机制可以對临床應用有益处。”

实验生物及医学期刊首席主编史蒂芬R. 古德曼博士说,“加德纳等人所提供的有趣的和意想不到的结果說明抑制赖氨酸氧化酶(LOX)逆转心肌纤维化改善心脏功能。这表明,LOX在容量超负荷引起的心功能不全可能扮演一個关键作用。”


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