琥珀酰化修饰影响乙酰辅酶A的合成

蛋白组研究国际顶尖杂志《Molecularand Cellular Proteomics》上发表了一项最新研究成果，题为“Succinylome Analysis Reveals theInvolvement of Lysine Succinylation in metabolism in Pathogenic Mycobacterium tuberculosis H37Rv”。该研究首次报道了结合杆菌的琥珀酰化图谱，并发现琥珀酰化修饰影响乙酰辅酶A的合成。

结核杆菌Mycobacterium tuberculosis(Mtb)是肺结核(TB)的病原菌，最普遍的人类病原细菌之一，全球死亡率的主要原因。全世界约每3个人中就有1个人感染结核分枝杆菌，导致2012年新增860万结核病例有130万人死于结核病。Mtb感染率和致死率很高，在发展中国家更严重。多重耐药性的出现、Mtb耐药性的扩大以及TB和HIV的双重感染使其危害性更大。新陈代谢网络是一个中介和结核分枝杆菌致病性的显著特征，因此研究Mtb感染过程中的新陈代谢网络调节对探索其致病性尤其重要。
 越来越多的证据表明赖氨酸琥珀酰化（Lysine succinylation）动态调节细菌和人类细胞中的碳代谢酶。由此人们推测赖氨酸琥珀酰化修饰可能在新陈代谢过程中发挥重要作用。然而目前结核杆菌的琥珀酰化相关研究尚属空白，这引起了研究人员的兴趣。Mtb H37Rv是第一个测序的结核杆菌菌株，广泛应用于单个基因在发病机理中的作用研究，因此在该研究中被作为实验菌株。
 研究人员应用高精度的nano-LC-MS/MS结合琥珀酰化多肽的富集，进行致命Mtb菌株H37Rv的琥珀酰修饰谱分析，共鉴定到626个蛋白中的1545个琥珀酰化修饰位点。高级生物信息学分析显示这些鉴定到的琥珀酰化蛋白涉及各种生物功能，大部分的琥珀酰化位点存在于重要代谢途径中的蛋白上。体外定点突变实验表明在乙酰辅酶A(acetyl-CoA)合成的酶活力中，琥珀酰化修饰是一个负调控因子。分子动力学模拟实验表明琥珀酰化影响乙酰辅酶A的构象稳定性，这对它的酶活力至关重要。进一步的功能研究显示CobB，一种Mtb的去乙酰化酶，在体外实验中发挥了去琥珀酰化酶的功能。因此，Mtb的琥珀酰化修饰和乙酰化修饰的crosstalk与乙酰辅酶A合成相关。
 总之，本研究发现了赖氨酸琥珀酰化修饰在Mtb中广泛存在，在调节新陈代谢和不同生物学过程中均发挥重要功能，促进人们对Mtb这一威胁生命的病原菌代谢网络的剖析和致病机理研究

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