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【新闻事件】：这一期的《科学转化医学》杂志发表了默沙东Robert Plenge写的一篇有关新药研发纪律性的文章。在这篇题为“disciplined approach to drug discovery and early development”的文章中作者提出四大纪律，即靶点与人体疾病的因果关系、治疗手段（大分子、小分子、RNA等）、生物标记、概念验证临床试验和五项注意。文章题目已经说明这些策略是为了改善晚期临床试验的成功率，因为这是新药研发成本的主要部分。这四大纪律描述了一个理想新药项目需要具备的条件，但现实工作中这样的项目不多，那么这些指南到底有什么指导作用呢？
【药源解析】：最核心的是第一条，即人体因果关系。很多项目是基于疾病与靶点的关联数据，但关联不一定是因果关系。比如发生一纵火案，现场可能有很多人，但有些是来救火的、有些是看热闹的，纵火犯可能在里面也可能不在里面。另外很多项目立项来自动物数据，尤其是中枢神经项目。动物和人的生理病理并不完全相同，疾病模型和疾病也不同。所有进入临床的项目都有动物疗效，但只有10%能上市。原来有句话说如果你想治愈癌症，你最好是个小鼠。作者指出一些现在正在兴起的技术如大规模基因测序可以帮助找到有因果关系的靶点。
第二条是用什么治疗工具。每个治疗策略都有优缺点，如小分子无法有效调控很多所谓nondruggable靶点、抗体无法进入细胞、DNA/RNA可逆性差，所以要根据治疗需要选择合适的治疗工具。作者特别强调不要根据技术的难易程度选择治疗工具而放松第一条对靶点的要求，比如细胞表面受体最容易找到合适的配体，但对治疗疾病不一定有用。
第三条说的生物标记是指联系机理与治疗效果的标记如LDL，而不是像EGFR、PD-L1这些用于病人分类的生物标记。观察用药后这类标记的变化既能知道药物是否调控了目标蛋白，又能较可靠地预测治疗效果（因为如果遵守第一条靶点和疾病应有因果关系）。PCSK9-LDL-心血管事件是这个逻辑链条的一个突出例子。
第四条是临床概念验证。如果你满足了上面三个条件那么临床试验也不用遵循传统的三步模式，概念验证可以在更有目标的人群用更灵活的模式做到。当然如果做到前三点临床试验的失败率应该已经很低了，怎么做都有道理。
最后作者提出五项注意事项，即人体大数据还不完善、基因学观察未必能用药物重复、有些复杂疾病没有单一靶点、治疗窗口还需根据具体药物界定、数字化技术要继续创新以测量以前无法测量的临床指标。
新药研发成本太高是事实，如果能找到足够满足这些条件的项目新药产出效率会增加也是事实。作为一名早期阶段新药研发工作者，我举双手欢迎符合这四个条件的新项目，但在我近20年的工作中尚未遇到一个这样的优质项目。这好比某球队经常输球，有专家提出改善进球成功率的办法是只在离门10米以内没有防守队员时才射门。这无疑会提高成功率，但你哪里去找这种机会呢？另一个极端是久攻不下50米就开始远射，现在制药工业确实和这种情形更接近，如最近的IO大潮。所以这篇文章还是有一定的警示意义。
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