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研究揭示PML-RARA 不同的反应不同的基因突变

DATE:2016-03-18    来源:齐一生物科技(上海)有限公司    点击数:


急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种起病凶险的恶性血液病,单纯化疗后患者复发率高,总体生存较差。黄晓军课题组证实口服或静脉砷剂取得相似的疗效和安全性,联合维甲酸根治率达90%以上;随后针对非高危APL患者的前瞻临床试验实现了“不输液、不化疗、不住院“治愈白血病;这些成果近2年发表于医学顶级期刊《New England Journal of Medicine(新英格兰医学杂志)、肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology(临床肿瘤学杂志)。 同期研究表明,即使选用了这种治疗,仍有部分高危患者复发,再用砷剂治疗效果较差。因此,砷剂耐药机制已成为APL相关研究领域的关键科学问题。课题组前期发现难治/复发APL患者PML-RARA基因中存在一个“突变热点区”包括4个新的PML-RARA突变位点: A216TS214LL217FS220G,可能介导耐药,成果也发表于《新英格兰医学杂志》。

在前述工作基础上,本研究利用一系列分子生物学和细胞生物学研究方法,以人宫颈癌细胞系(HeLa)、人髓性白血病细胞系(U937)以及CD34阳性正常造血干细胞为模型,阐明含有A216VA216TS214L突变的PML-RARA融合蛋白在常规剂量的砷剂处理后未发生降解,而在同样实验条件下,含有L217FS220G的融合蛋白则发生显著降解, 提示PML-RARA融合基因点突变的生物学功能存在差异, 进而导致砷剂对PML-RARA融合蛋白的命运产生不同影响。这一发现在临床难治/复发的APL患者中得到进一步验证。本研究还发现,在体外实验中增加细胞内砷剂浓度、或者联合应用常规浓度砷剂与维甲酸可以克服PML点突变引起的砷剂耐药。该研究进一步完善了对APL患者砷剂耐药机制的认识,为下一步克服耐药研究提供了靶点。同时,这一成果将有助于在临床治疗APL过程中对患者进行砷剂耐药监测,实现APL的分层和个性化治疗,从而提高临床治愈率,减少复发。

该研究成果近期发表于血液学顶级期刊《Blood》。北京大学人民医院、北京大学血液病研究所刘江莹助理研究员,主鸿鹄副主任医师为共同第一作者,北大-清华生命科学联合中心研究员、北京大学人民医院血液病研究所黄晓军教授为通讯作者。该研究成果得到了北大-清华生命科学中心、国家自然基金重点项目、北京市重点实验室等项目支持。


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