解析IL-17通路与银屑病和类风湿性关节炎药物

靶点介绍

IL-17 (Interleukin-17)细胞因子家族在1993年被发现时名为CTLA8，是由辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17)分泌，随后发现其能够诱导滑膜细胞和间充质细胞分泌IL-6和IL-8从而更名为IL-17。

IL17家族有6成员：IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (亦为IL-25)和IL-17F。IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F与IL-17A有最高的同源性，约50%，两者都需要与共同的受体IL-17RA结合来启动信号转导，IL-17 B-E与IL-17A同源性相对较差，只有16%-30%的同源性。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能。

Fig 1. IL-17的家族成员与受体的关系

IL-17A / IL-17F的信号传导

IL-17A是该家族中目前研究得最清楚的成员，IL-17A通过与细胞表面受体IL-17RA结合，进而与IL-17RC形成异源二聚体介导下游信号，胞内接头分子Act1可以结合到受体复合物上与IL-17RA和IL-17RC上的SEFIR结构域结合，泛素化TRAF6 (TNF receptor associated factor-6) 从而激活NF-κB、MAPKs 和C/EBP等转录因子，促进炎症基因的表达，同时，也有报道发现IL-17A可以促进某些炎症基因mRNA的稳定性来维持它们的表达水平。

Fig 2. IL-17A/ IL-17F的信号传导

IL-17是免疫反应中调控炎症发生的重要因素。其功能从细胞层面可以分两方面来说：第一，全身性反应：其对于中性粒细胞的募集、成熟和激活有非常重要的作用，研究发现缺乏IL17或者Th17会导致中性粒细胞缺陷以及对金黄色葡萄球菌和真菌等抵抗力减弱，另外，其还能促进肝合成急性期蛋白，造成机体稳态失衡；第二，局部功能：IL17能够诱导间充质细胞分泌炎症因子，例如IL6、IL8 (募集Neutrophil)和CCL20 (募集Th17)。

Fig 3. IL-17的功能

目前，IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎症因子，IL-17B可以抑制IL-17E的促炎症作用。有研究证明，IL-17 细胞因子家族也参与肿瘤的发生和发展。而IL-17C和IL-17D的功能还尚待研究。

IL17抑制剂和银屑病市场

高水平的IL17与急性炎症反应相关，包括psoriasis(银屑病)，RA(类风湿性关节炎)，和MS(多发性硬化症)等，这就是IL-17抑制剂发挥作用的主战场。

主要病症银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病，全世界发病率约为2%~3％，以角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块为主要症状。斑块银屑病是最常见的类型，占银屑病患者的80%~90％。大约80％的银屑病患者是轻度至中度银屑病，20％属于中度至重度银屑病。约20~30%的银屑病患者可能发展成为银屑病性关节炎，因此对这些患者进行早期干预至关重要。

目前，银屑病市场由TNF-α阻断剂(抗肿瘤坏死因子单抗)统治，包括最畅销的Enbrel (恩利，2015年销售额86亿美元)和Humira (修美乐，2015年全球销售额140亿美元)，然而有高达40%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应；据美国银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)调查，有高达52%的患者表示对自身疾病管理不满意。因此，IL-17抑制剂有能力打破TNF抑制剂的统治地位。

目前IL-17A靶点治疗银屑病的上市药物有2个：诺华的Secukinumab；礼来的Ixekizumab；针对IL 17信号通路还有双特异性抗体，以AbbVie公司研发的ABT122为代表，该双特异性抗体针对IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)。目前ABT122治疗风湿性关节炎的临床试验处于II期阶段。此外，诺华公司的CJM-112及MorphoSys公司的CNTO-6785，优时比公司的Bimekizumab均已进入II期临床开发。

1、Cosentyx® (secukinumab) 诺华

Fig 4. secukinumab作用示意图

2015年1月前后，诺华的重磅单抗药物Cosentyx (Secukinumab)几乎同一时间拿下欧美日3大主要市场，成为全球首个白细胞介素17 (IL-17)单克隆抗体，获欧盟和FDA批准用于中度至重度斑块型银屑病(plaque psoriasis)成人患者的治疗。在日本批准的适应症为寻常型银屑病、银屑病性关节炎、脓泡型银屑病和红皮症型银屑病。15年全球销量2.61亿美元。

该药的获批，标志着银屑病临床治疗的重大里程碑。在III期关键临床试验FIXTURE中，临床终点PASI 75 (银屑病面积与严重程度指数75)和IGA (研究者总体评估)Cosentyx相对于安慰剂显著改善了皮肤症状，同时疗效优于TNF-α阻断剂安进的Enbrel。

Fig 5. FIXTURE临床试验结果

2、Taltz® (Ixekizumab) 礼来

Fig 6. Ixekizumab作用示意图

礼来的IL-17特异人源化单克隆抗体Taltz (Ixekizumab)从今年3月份起，分别在美国、欧盟、日本获批。Taltz的获批，是基于在中度至重度斑块型银屑病群体中开展的迄今为止最大规模的III期临床项目。该项目包括3个双盲、多中心III期研究(UNCOVER-1，-2，-3)，涉及21个国家超过3800例中度至重度斑块型银屑病成人患者。这3个研究评估了Ixekizumab (起始给药剂量160mg，之后每2周给药剂量80mg)相比安慰剂治疗12周的疗效和安全性，其中，UNCOVER-2研究和UNCOVER-3研究还纳入了一组额外的对照组，该对照组中患者接受依那西普(Etanercept，50mg，每周2次)治疗12周。研究结果证明了Ixekizumab的疗效和安全性，并将进一步评估直至60周。共同临床终点为12周后的皮损消退，包括银屑病面积与严重程度指数PASI以及医生静态总体评估sPGA。研究结果显示，这3个关键性研究均达到研究的主要终点，Ixekizumab在各项皮损消退指标上均显著优于Enbrel和安慰剂。

Fig 7. UNCOVER-2，UNCOVER-3临床试验结果

目前，IL-17在抗炎症方面已经得到认可。除了银屑病，IL-17在多种自身免疫疾病中也发挥着重要作用，如类风湿性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮。另外，由于慢性炎症在肿瘤的发生发展有关，人们也在探索IL-17在各类肿瘤中的作用。如肝细胞癌患者肿瘤组织中浸润的表达IL-17A 的细胞数量与患者的生存率成负相关；乳腺癌患者的肿瘤组织中浸润的淋巴细胞表达IL-17A促进癌细胞的增殖等。未来IL-17家族为肿瘤治疗提供良好的靶点也是非常有可能的。

参考文献：

1、IL-17的信号传导及功能研究

2、白介素-17家族细胞因子的研究进展

3、Targeting theIL-17–TH17 pathway

4、Efficacy ofixekizumab therapy: integrated analysis of 3 double-blind, controlled trialsUNCOVER-1, UNCOVER-2, UNCOVER-3

5、Secukinumab inPlaque Psoriasis —Results of Two Phase 3 Trials

6、Comparison ofixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis(UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials