成功解析出CCR9受体的高分辨率X光晶体结构

日前，Sosei Group 旗下的Heptares Therapeutics公司宣布该公司的研究人员成功解析出CCR9受体的高分辨率X光晶体结构。CCR9受体是趋化因子(Chemokine)受体家族的一员。它在募集白细胞进入肠道的过程中起到重要作用，是炎症性肠病的一个重要靶点。趋向因子受体家族是一组G蛋白偶联受体(G Protein Coupled Receptor, GPCR)，它们通过调控免疫细胞的迁移、激活和存活在免疫防御中起到多种作用。对CCR9受体晶体结构的成功解析将有助于基于结构特征设计出靶向趋向因子受体家族的药物。

迄今为止，虽然有50多例靶向趋向因子受体的药物进入临床开发阶段，但是只有两例成功上市，它们是靶向CCR5，治疗艾滋病毒的maraviroc和靶向CXCR4, 动员干细胞的plerixafor。成功率不高的原因之一是对趋向因子受体的作用机制了解有限，而且由于对受体的结构缺乏了解，导致无法优化候选化合物。

▲Vercirnon分子结构（图片来源：medkoo）

在这项发表在《自然》期刊的研究中，Heptares的科学家们解析出CCR9受体与选择性拮抗剂vercirnon结合时的X光晶体结构。Vercirnon曾被用于在临床3期试验中治疗克罗恩氏病 (Crohn’s Disease), 但是疗效不佳。令人意外的是，vercirnon 与CCR9受体结合的位点在GPCR的细胞内侧，而不在细胞外侧GPCR配体通常结合的位点。通过与CCR9受体上这一变构位点(Allosteric Site)相结合，vercirnon防止CCR9与细胞内信号分子相互作用，从而达到拮抗效果。这一突破性发现为研究趋向因子家族开辟了一条新的道路。

▲CCR9晶体结构示意图（图片来源：Nature）

Heptares和Sosei公司的首席科学官 Fiona Marshall博士说：“解析出CCR9受体在这一构像的高分辨率X光晶体结构给予我们一个特殊的机会来通过基于结构的药物设计发现和优化不但能够靶向CCR9受体，而且可能靶向趋向因子受体家族其它成员的变构调节药物。”

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