揭示RNA剪接错误会引发肌萎缩性侧索硬化症和老年痴呆症的发展

在6月13日公布的一项新的研究细胞报告来自哈佛医学院，研究人员表明，多肽毒素的C9orf72基因突变产生可以防止准确的剪接体的装配分子机器负责RNA剪接。

造成拼接误差影响的基因包括线粒体、神经和基因表达的作用。这些过程此前已与ALS和FTD，表明恢复正常剪接活性可能为ALS患者的一种治疗策略的潜力，FTD或两者。

“我们的研究结果表明，最常见的突变在遗传性ALS和FTD创建在剪接体的装配错误，”此项研究的资深作者Robin Reed说，在哈佛医学院细胞生物学的教授。”自剪接是许多重要的细胞功能的上游，更好地了解这一机制可以照亮帮助患者这些疾病的新方法，目前没有有效的治疗方法。”

一个特定的突变基因C9orf72基因约占FTD病例25%，其中神经细胞逐渐丧失在大脑的额叶导致深刻的行为和认知功能障碍。这种突变也认为燃料30到40%遗传性ALS，或Lou Gehrig氏病，一种致命的疾病，包括在随意运动功能的控制逐渐丧失。大约有五的ALS患者还开发FTD。

C9orf72突变引起的异常积累的许多份小，长六个核苷酸的DNA片段，并进行细胞的信使RNA进行指令从DNA分子的蛋白质的生产。这些外来的信使RNAs代码，所谓的二肽重复序列蛋白，其中GR和PR，已发现在人类是有毒的，酵母和果蝇的细胞。

究竟这些肽引起的毒性，直到现在，还不清楚，但以往的研究表明，他们大大增加错误的拼接数量，编辑原信使RNA的细胞过程，包括不必要的部分，必须准确地编码蛋白。

普通螺纹

在目前的研究中，Reed和他的同事发现，GR和PR肽的存在导致在剪接体的装配失败，复杂的分子机器，进行RNA剪接。研究小组发现，这些有毒的肽强烈和明确与剪接体的一部分，称为U2 snRNP，使骨料代替核细胞的细胞质中，它通常应位于。

研究人员观察到这一现象在多种类型的细胞，包括神经元来自C9orf72病人干细胞。额外的分析显示的故障剪接体正确组装导致众多基因拼接依靠U2 snRNP正常拼接误差。

这些基因包括许多参与线粒体功能、细胞的发电机，它的故障之前已经与ALS。该小组还发现，受影响的基因参与了神经元的结构和生长，而其他基因表达的细胞功能，也曾与ALS和FTD有关的角色。

“这是惊人的这些肽，具体到U2 snRNP。没有其他的细胞过程似乎受到影响，而拼接完全被堵住了，“列得说。”当这些肽表达水平高，他们的细胞完全无毒，但如果他们是在足够低的水平，他们可以抑制剪接的基因，U2的依赖，这可能在疾病发展的作用。”

目前还不清楚是否以及如何将这些错误剪接事件涉及在ALS的发展，在人类患者FTD或其他运动神经元病。而C9orf72突变占遗传性ALS和FTD的形式居多，其他几个基因也被牵连。此外，超过90%的ALS病例是散发的，没有已知的遗传原因。

MIS的剪接，然而，先前已被牵连在遗传性和散发性ALS和FTD，以及脊髓性肌萎缩，另一个运动神经元病，里德实验室以前发现股票的生化途径，ALS，表明过程是未来治疗发展的一个潜在靶点。

“我们发现在RNA剪接中断似乎是连接这些运动神经元疾病共同的线索，“列得说。”需要更多的研究，但如果我们能正确的使用所谓的剪接调节化合物拼接误差，我们可以防止干扰下游网站如线粒体，神经元的轴突，或神经肌肉接头处，这可能为ALS和FTD的疗效。”